MUTACJE GENETYCZNE KONSULTACJA Z GENETYKIEM

Badanie molekularne: analiza DNA wykazała:

– heterozygotyczną mutację w genie F5 (czynnika V Leiden) (to znaczy, że zmiana została odziedziczoną po jednym z rodziców)
– homozygotyczną mutację 1298 C/C w genie MTHFR (to znaczy, że zmiana została odziedziczona po obu rodzicach)
– heterozygotyczną mutację 4G/5G w genie PAI-1 (to znaczy, że zmiana została odziedziczoną po jednym z rodziców).

Wnioski Poradni Genetycznej:
Na podstawie przeprowadzonego badania DNA u pani Emilii rozpoznano nosicielstwo mutacji w genie F5,MTHFR i PAI-1, co potwierdza rozpoznanie trombofilii wrodzonej.

Mutacja czynnika V Leiden występuje u około 5%-7% rasy białej i jest związana z 3-7 krotnie zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej. Heterozygoty dla mutacji Leiden mają 2-3 krotnie podwyższone ryzyko poronień, ciąż obumarłych i wystąpienia innych komplikacji w trakcie ciąży (np. stany rzucawkowe, hipotrofia płodu, przedwczesne pękanie błon owodniowych). Kliniczna ekspresja trombofilii związanej z mutacją Leiden zależy od wielu czynników: (1) obecności mutacji w jednej lub w obu kopiach genu F5 (heterozygoty mają tylko nieco większe ryzyko zakrzepicy żylnej w stosunku do populacji ogólnej; homozygoty mają o wiele większe ryzyko zakrzepicy, (2) współistnienia innych wariantów genetycznych kojarzonych z trombofilią, które mają dodatkowy wpływ na ogólne ryzyko zakrzepowe (u danej pacjentki aminy w MTHFR i PAI-1), (3) nabytych zakrzepowych zaburzeń: przeciwciała antyfosfolipidowe, hiperhomocysteinemia, wysoki poziom czynnika VIII, choroba nowotworowa, (4) zmian hormonalnych w ciąży i połogu, (5) czynników środowiskowych: podróży, palenie papierosów, centralnych cewników żylny, ciąży, doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej, selektywnych modulatorów receptora estrogenowego, przeszczepów narządów, wieku i zabiegów chirurgicznych.

MTHFR jest genem kodującym białko- reduktazę metylenotetrahydrofolianu. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w metabolizmie homocysteiny, a obniżenie jego aktywności może prowadzić do hiperhomocysteinemii, czyli podwyższenia poziomu tego aminokwasu we krwi. Uważa się, że co czwarta osoba w naszej populacji jest nosicielem jednej mutacji w genie MTHFR. Istnieją doniesienia naukowe, że hiperhomocysteinemia powstała na skutek nosicielstwa zmiany w MTHFR, może być odpowiedzialna za niepowodzenia rozrodu, w tym: wczesne poronienia, niepłodność, przedwczesne porody, wewnątrzmaciczne zahamowani wzrostu u płodu, wady wrodzone u płodu (rozszczep kręgosłupa, wargi i podniebienia, wady serca) i inne.

Polimorfizm heterozygotyczny 4G/5G w genie PAI-1 jest jeszcze bardziej powszechny w populacji ogólnej (40-50% nosicieli), homozygotyczny 4G/4G rzadszy.

Wiadomo, że PAI-1 bierze istotny udział w procesie implantacji zarodka. Dla prawidłowego procesu zagnieżdżania niezwykle istotna jest
inwazja cytotrofoblastu w ścianę macicy, co ma miejsce zwykle między 8 a 10 tygodniem
ciąży. Białko PAI-1, wspólnie z innymi czynnikami fibrynolitycznymi odgrywa istotną rolę w kontroli procesów proteolitycznych, przebudowy w obrębie tkanek oraz migracji
komórek w czasie inwazji trofoblastu. W związku z tym uważa się, że zmienione stężenie
PAI-1 uwarunkowane występowaniem polimorfizmów jego genu może skutkować
wystąpieniem poronień zwłaszcza w I trymestrze ciąży lub niepłodności z powodu utrudnionej implantacji zarodka.

Ze względu na dziedziczny charakter danego schorzenia wskazane jest wykonanie testów DNA u krewnych I stopkojarzonych z trombofilią, które mają dodatkowy wpływ na ogólne ryzyko zakrzepowe (u danej pacjentki aminy w MTHFR i PAI-1), (3) nabytych zakrzepowych zaburzeń: przeciwciała antyfosfolipidowe, hiperhomocysteinemia, wysoki poziom czynnika VIII, choroba nowotworowa, (4) zmian hormonalnych w ciąży i połogu, (5) czynników środowiskowych: podróży, palenie papierosów, centralnych cewników żylny, ciąży, doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej, selektywnych modulatorów receptora estrogenowego, przeszczepów narządów, wieku i zabiegów chirurgicznych.

MTHFR jest genem kodującym białko- reduktazę metylenotetrahydrofolianu. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w metabolizmie homocysteiny, a obniżenie jego aktywności może prowadzić do hiperhomocysteinemii, czyli podwyższenia poziomu tego aminokwasu we krwi. Uważa się, że co czwarta osoba w naszej populacji jest nosicielem jednej mutacji w genie MTHFR. Istnieją doniesienia naukowe, że hiperhomocysteinemia powstała na skutek nosicielstwa zmiany w MTHFR, może być odpowiedzialna za niepowodzenia rozrodu, w tym: wczesne poronienia, niepłodność, przedwczesne porody, wewnątrzmaciczne zahamowani wzrostu u płodu, wady wrodzone u płodu (rozszczep kręgosłupa, wargi i podniebienia, wady serca) i inne.

Polimorfizm heterozygotyczny 4G/5G w genie PAI-1 jest jeszcze bardziej powszechny w populacji ogólnej (40-50% nosicieli), homozygotyczny 4G/4G rzadszy.

Wiadomo, że PAI-1 bierze istotny udział w procesie implantacji zarodka. Dla prawidłowego procesu zagnieżdżania niezwykle istotna jest inwazja cytotrofoblastu w ścianę macicy, co ma miejsce zwykle między 8 a 10 tygodniem
ciąży. Białko PAI-1, wspólnie z innymi czynnikami fibrynolitycznymi odgrywa istotną rolę w kontroli procesów proteolitycznych, przebudowy w obrębie tkanek oraz migracji komórek w czasie inwazji trofoblastu. W związku z tym uważa się, że zmienione stężenie

PAI-1 uwarunkowane występowaniem polimorfizmów jego genu może skutkować wystąpieniem poronień zwłaszcza w I trymestrze ciąży lub niepłodności z powodu utrudnionej implantacji zarodka.

Ze względu na dziedziczny charakter danego schorzenia wskazane jest wykonanie testów DNA u krewnych I stopnia (rodzice, rodzeństwo, w przyszłości dzieci) w celu określenia statusu nosicielstwa i podjęcia odpowiednich działań profilaktycznych.

Oszacowanie ryzyka przekazania potomstwu wykrytych zmian:
Możliwość przekazania potomstwu wykrytych zmian heterozygotycznych w F5 i PAI-1 wynosi 50%, heterozygotycznej zmiany w MTHFR jest równe 100%.

Zalecenia:

1. Wskazana jest konsultacja hematologa (pełna diagnostyka trombofilii)

2. Leczenie przeciwkrzepliwe przed planowaną ciążą oraz w ciąży tylko według zaleceń i pod kontrolą hematologa i ginekologa. Przeciętna zalecana dawka heparyny drobnocząsteczkowej przed planowana ciążą -Clexan 40mg/dobę, w ciąży może być zwiększona.

3. Przed planowaną ciążą zaleca się oznaczenie poziomu homocysteiny. Za idealny poziom u kobiet ciężarnych i planujących (nosicielek mutacji MTHFR)ciążę uważa się 7-8

4. Jeśli homocysteina jest w normie- zaleca się przyjmowanie jedynie preparatu profilaktycznego zawierającego zmetylowany kwas foliowy i Wit.12 oraz Wit. B6

5. W przyszłości przeciwwskazane jest stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych czy też hormonalnej terapii zastępczej (duże ryzyko udarów, zatorów, zakrzepów, zawałów serca).

6. Aktywność fizyczna.

7. W przypadku unieruchomienia (złamania, operację, itp.) należy powiadomić lekarza prowadzącego, że ma pani podwyższone ryzyko zakrzepicy.

8. Planując dłuższą podróż, szczególne samolotem, zaleca się profilaktyczną dawkę heparyny drobnocząsteczkowej.